Host-Pathogen Interactions in Cystic Fibrosis: Role of Extracellular Vesicles and siRNA

Dans le poumon sain, Pseudomonas aeruginosa, un agent pathogène opportuniste, est rapidement éliminé par clairance mucociliaire, un processus qui dépend de l’activité du canal anionique CFTR qui, de concert avec un certain nombre d’autres protéines de transport, régule le volume et la composition du liquide de surface périciliaire. Cette couche fluide est essentielle pour permettre aux cils d’éliminer les agents pathogènes des poumons. Cependant, dans la fibrose kystique (FK), des mutations dans le gène CFTR réduisent la sécrétion de Cl et de HCO3, diminuant ainsi le volume de liquide périciliaire et la clairance mucociliaire des bactéries. Dans la fibrose kystique, cela conduit à une infection persistante par P. aeruginosa, qui est la cause d’une fonction pulmonaire réduite et de la mort chez ~ 95% des patients atteints de FK. Des études dans notre laboratoire ont montré que P. aeruginosa inhibe à la fois la sécrétion de Cl- chez les CFTR wt et les Phe508del CFTR ainsi que la réponse inflammatoire à l’infection en sécrétant des vésicules de membrane externe contenant des facteurs de virulence et des siARN. En revanche, les cellules épithéliales des voies respiratoires sécrètent des vésicules extracellulaires contenant des miARN qui augmentent la sensibilité de P. aeruginosa aux antibiotiques, réduisant ainsi l’infection. Cette communication bidirectionnelle entre l’hôte et l’agent pathogène est médiée par des vésicules extracellulaires.

In the healthy lung the opportunistic pathogen, Pseudomonas aeruginosa, is rapidly eliminated by mucociliary clearance, a process that is dependent on the activity of the CFTR anion channel that, in concert with a number of other transport proteins, regulates the volume and composition of the periciliary surface liquid. This fluid layer is essential to enable cilia to clear pathogens from the lungs. However, in cystic fibrosis (CF), mutations in the CFTR gene reduce Cl and HCO₃ secretion, thereby decreasing periciliary surface liquid volume and mucociliary clearance of bacteria. In CF this leads to persistent infection by P. aeruginosa, which is the cause of reduced lung function and death in ~95% of CF patients. Studies in our laboratory have shown that P. aeruginosa inhibits both wt CFTR Cl secretion and drug rescued Phe508del CFTR Cl secretion and the inflammatory response to infection by secreting outer membrane vesicles that contain virulence factors and siRNA. By contrast, airway epithelial cells secrete extracellular vesicles (EV) containing miRNA that increase the sensitivity of P. aeruginosa to antibiotics, thereby reducing the infection. This bi-directional communication between the host and pathogen is mediated by extracellular vesicles.